前言

基因

是构建生命的蓝图

蛋白质

是构建生命体的物质基础

说得简单一点

如果把生命看作是一栋楼房

那么基因便是这栋楼房的设计图纸

每一堵墙，每一扇窗

都记录在图纸当中

而蛋白质相当于是建筑材料

氨基酸在基因给出的遗传信息控制下

合成所需要的蛋白质

最后再根据功能的不同

形成不同的结构

用以支撑整个生命体的正常运转

基因与蛋白质的关系

可谓是密不可分

但同时又是两门

复杂而又深邃的学科

今天

阿光要给大家介绍的人

他同时在基因和蛋白质两个学科中

都取得了足以被历史铭记的

傲人成就

他就是被誉为“人类基因之父”的

英国著名生物化学家

弗雷德里克·桑格

Frederick Sanger

那么桑格因什么而出名？

他的研究成果到底哪里做绝了？

面对这个疑惑

下面这句话或许可以让你了解一二

假如没有桑格，好莱坞明星安吉丽娜·朱莉不会得知自己有乳腺癌缺陷基因，为曹操测DNA的工作也没法展开。甚至于，世界第一个人造蛋白质——结晶牛胰岛素——在中国的诞生可能还要推迟好几年。

1918年8月13日

桑格出生于英国格洛斯特郡

他的父亲是一名医生

母亲是贵族家的一位小姐

家境殷实

从小目睹父亲救死扶伤

以至于桑格曾在一段时间里

立志长大后成为一名医生

在学习方面

也一直向医学方向靠拢

桑格与哥哥和妹妹

桑格一直都接受着良好的教育

但无奈天分有限

桑格的成绩在学校里一直处于中上水平

靠着富裕的家境

最后才勉强进入了剑桥大学

随着年龄的增长

以及大学专业选择时

桑格的学医志向开始动摇了

他觉得医生这个职业

似乎并不适合自己

“与照顾很多人，解决不同的问题相比，我更喜欢专注于一个问题，并进行深入研究！“

正是这样的想法

让他在进入剑桥后放弃了学医

而是选择了物理和化学作为主修课程

然而，事情的发展

似乎并没有桑格预料的那么顺利

主修学科中的物理学

搞得他焦头烂额

勉强读了一年之后

果断将主修的物理学更换为了生理学专业

而且在副修学科当中

他也不打算找与物理相关的了

直接选择了生物化学专业

当时的桑格还没听过生物化学

只是看到这个专业名称

似乎与自己主修的化学专业有关

于是就选择了它

好在这一次

生物化学专业并不像物理学那样

让桑格焦头烂额

而且这门课的老师对待学生

也是十分上心

想尽各种办法启发他们思考

在老师的影响下

桑格爱上了生物化学

成绩也名列前茅

要知道桑格从小到大

成绩一直都是中上水平

难得有一科成绩能够名列前茅

心中自然高兴

与此同时，生物化学还让桑格了解到

虽然自己在学习上没啥天分

但在做实验方面

自己还是很拿手的

1939年

21岁的桑格本科毕业

走到了人生的岔路口

问出了那个年纪所有人都困惑的问题：

“我将来应该干什么工作？”

他打量了下自己后想到

既然做实验是我唯一拿手的事情

那么去做科学研究或许能符合我的“天赋”

于是桑格写信给一些学校

看能否争取到相关的工作

不过，也就是在他毕业前夕

桑格的父母相继离世

怀着悲痛的心情料理好父母的后事之后

桑格也继承了父母留下的一笔

不小的遗产

虽然这些钱

足够桑格花上很久很久…

但他还是踏上了寻找工作道路

讲道理

以桑格之前那般普通的履历

是难以打动各大教授的

因此他屡屡碰壁

发出十几份简历都犹如石沉大海

于是他亲自登门

找到了剑桥大学生化系的教授

当面跟他们说

“我不缺钱，可以不拿工资”

不出所料

对于这种完全免费的劳动力

教授们可是相当欢迎

成绩优异，还不需要给钱

这样免费的优质劳动力还能去哪儿找

因此，教授们纷纷给他递来橄榄枝

就这样

桑格开始了他的研究生涯

一间被小白鼠包围的地下室

成就了桑格第一枚诺贝尔奖章

桑格确实不是聪明人

起初他所能做的

只是跟着研究员一起做实验

当时，桑格的实验室在地下室

终日不见阳光

而且因为跟人合用的关系

他工作台紧挨着养小白鼠的笼子

然而

除了觉得邻居们味道不好

桑格对自己的实验室十分满意

逐步适应了科研之后

桑格渐渐独立开展起了工作

1943年

桑格顺利地获得了博士学位

他没有选择离去

而是继续在这个味道不好的实验室里

展开了一个重要的也学研究

——蛋白质测序

当时人们对蛋白质的结构了解不多

甚至一度认为蛋白质

是一种无序的高分子结构

为了明晰蛋白质究竟长什么样

桑格选择了胰岛素作为研究对象

这一选择有两方面的考虑

一是因为胰岛素是

作为生物体内常见的蛋白质激素

具有极大的研究价值

另一个原因则是易于获得

胰岛素是当时世面上少数

几种可以买到纯净蛋白质之一

原材料来得特容易

似乎显得这项研究十分简单

可在当时

对于蛋白质人们只知道

蛋白质由20种常见氨基酸构成

却对蛋白质的构成方式一无所知

在序列中即使每种氨基酸只出现一次，

20种氨基酸在一条肽链上

可能的排列方式

大约有12京（亿亿）种

曾经有人如此比喻这项工作的难度

“如果你不相信算术，可以找出20个棋子，在棋子上依次标上1至20，看看你能把它们排列成多少种不同的次序。我保证，这个游戏你很快就会玩不下去的。”

这是一个费力的工作

而且很多时候根本得不到准确的结果

对于这个并不被世人看好的实验

桑格坚持了10年

1947年

桑格到瑞典著名的蒂塞利乌斯实验室访问

他偶然发现了一条证据

可能改变人们对

胰岛素分子量和肽链数量的看法

激动的桑格立马把这一消息

报告给化学家蒂塞利乌斯

这位前辈建议

桑格把这一结果以他们两人的名义

发给《自然》杂志

这让年轻的桑格无法理解：

“他根本就没做出任何贡献，我甚至都没见过他在实验室出现过。”直到退休，他一直坚持亲自参与实验，“而不是像有些德高望重的科学家把实验交给助手”。

虽然这中间

出现了一些小插曲

但桑格以一个完美的结果

成就了一个励志故事

1955年

桑格推翻了之前对蛋白质的推论

将弯的像两条蛇一样的胰岛素结构

以及氨基酸排列顺序

公之于众

这是第一个被解析出结构的蛋白质

桑格尔的工作

自然引起了世界上的极大轰动

他为人们打开了认识蛋白质

也是研究生命的第一扇门

同时，他的工作也为1965年

我国人工合成结晶牛胰岛素

提供了可能性

1958年

由于对胰岛素结构的精确解析

桑格尔独享了那一年的诺贝尔化学奖

正如诺奖委员会对他的评价：

“有些时候，重要的科学发现是突然出现的——如果时机恰当，而前期研究也足够成熟的话。但桑格的发现却不属于这一种，测定蛋白质的结构是多年努力和辛勤工作的结果。”

桑格和胰岛素模型

按理来说

诺贝尔奖是所有科研工作者

在科研目标之外

最高的追求目标了

不过，获奖后的的桑格

并没有想着坐在权威的“宝座”上

指点江山

相反

在颁奖典礼结束后

他又回到了实验室

对外界的赞誉和议论充耳不闻

因为在那时

他已经盯上了另一个目标

——DNA

众所周知

DNA是生命遗传信息的载体

里面记录着人类生命的终极密码

它与蛋白质完全不同

虽然构成DNA的基础物质核糖核苷酸

只有区区四种

（腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C、胸腺嘧啶T

但是它们构成的核糖核酸

比蛋白质长太多了

而且一些基因编码彼此重叠

甚至还有很多重复片段

想要一个人测出DNA的全部序列

几乎是不可能的事情

但是此时

桑格做研究的那股执拗

让他一往直前

无论面前是一座大山

还是一片汪洋

桑格都下定决心要征服DNA

1975年时

桑格发展出一种称为链终止法

来测定DNA序列

这种方法也称做"双脱氧链终止法"

后来也被称为"桑格法"

在之后的两年中

他利用此技术成功定序出

Φ-X174噬菌体的基因组序列

其中共有5386个核苷酸

而在此之前

人们所能测定的核苷酸数量

最多只有80个

这也是首次完整的基因组定序工作

双脱氧链终止法：利用DNA引子和DNA聚合酶使DNA链得以展开复制，再利用双去氧核苷酸(dideoxynucleotides)来终止DNA链的合成。实验会使不同序列的DNA带有不同长度，使其得以经由电泳来做分析。

因为桑格发明的这项技术

使得人类基因组计划等研究得以展开

让人类能够进一步

研究人类自身的基因

以及探索更深层次的生命奥义

1980年10月

桑格因为

“打开了分子生物学、遗传学

和基因组学研究领域的大门”

桑格获得了当年的诺贝尔化学奖

与他合作研究的沃特·吉尔伯特

以及另一团队的保罗·伯格

也一同获奖

同时桑格成为了诺贝尔奖历史上

继玛莉·居里、莱纳斯·鲍林

以及约翰·巴丁之后的

第四位两度获奖者

同时他还是

诺贝尔奖历史上唯一一位

在同一领域内两次获奖的科学家

比起其他很多诺奖科学家

桑格几乎没有过灵光一闪的情况

就是日复一日的做实验

为了有充裕的时间进行研究

他推掉了几乎所有的行政职务

包括课题组负责人、项目评审专家等

在桑格的笔记本上

出现频率最多的

不是实验方程或者注意事项

而是：

“这个方案就是在浪费时间，

又得从头再来！”

由此可见

桑格在研究过程中的辛酸

桑格尔算得上是世界上

在实验室中工作时间最长的科学家了

在他65年的科研生涯之中

除了实验室

他似乎再没有别的营地

教学和行政的事务都不适合他

他曾因为授课太差被学生赶下讲台

然而这并没有影响

他带出了3个拿到诺贝尔奖的博士生

而且最令人疑惑的是

他除了科研奖项之外

几乎拒绝了一切其他荣誉

比如学校想要给他荣誉教授的称号

他断然拒绝

更过分的是

英国女王准备授予他爵位

他竟然说

因为自己不喜欢被人称为“老爷”

而拒绝了女王的好意

虽然两次获得诺贝尔奖的研究

被评价为“

改变了世界，也改变了今后研究的方向”

但对于桑格的生活来说

它们并没有带来太大的改变

在他位于剑桥郡一个安静村庄的家里

墙上没有悬挂任何纪念牌匾或证书

壁炉上也没有摆放一张嘉奖状

甚至，这个装饰简陋的家中

连奖章都难觅踪迹

“得到这些奖牌我很高兴，但我更为我的研究而自豪。”他笑着对记者解释，“你知道，现在许多人搞科学就是为了得奖，但这不是我的出发点。”

当然，即使在实验室里

也有桑格力不从心的时候

上世纪60年代

诺奖得主的声誉

为他带来了更加现代化的实验室

以及更强大的团队

这反而让他有些苦恼

有一次

他发现了进行DNA测序研究的团队里

研究人员之间出现了摩擦

不善于处理这类问题的他

只好选择视而不见

“装作什么也没发生”

一个颇具传奇色彩的故事是

1983年的一天

正在实验室进行试验的桑格

突然觉得自己年纪已经足够大了

所以就停止试验，走出实验室

关上门，宣布退休

对于这个传说

他只是不置可否地笑了笑

“呃，大概是这样吧，

其实我几年前就有这个想法了。”

一辈子呆在实验室里的桑格

人生就此转了个弯

专心呆在家里侍弄花园

直至2013年11月19日在沉睡中逝世

在此期间的一次公开露面中

他告诉来访者

自己不仅要修花剪草

还要涂油漆

“有太多事情要做了”

天赋一般、偏科严重

但他却用一生

书写了一段令人佩服的科学传奇

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